毛泽东在湖南第一师范学校读书时就与黎锦熙相识，黎锦熙当时在校担任历史教员，只比毛泽东大三岁。他们两人名为师生，实为挚友，关系密切，常在一起议论时政，研究学问。

1915年，黎锦熙去北京教育部工作，毛泽东也在1918年为筹备赴法勤工俭学工作事宜到了北京，在北京大学图书馆当助理员。此时黎锦熙已任北京师范大学教授，得知毛泽东在北京工资微薄，生活清苦，给了他许多关照。黎锦熙经常请毛泽东来家吃饭，还特别为他准备好的饭菜，让他打打“牙祭”。茶余饭后，他们侃侃而谈，评论时政，探讨学问和救国救民的真理。过年时，黎锦熙还请毛泽东来家里一起团聚包饺子。

以后毛泽东参加了革命斗争，黎锦熙虽然和他失去了联系，但一直在报端和广播里寻找毛泽东的踪迹和下落，默默地祈祷他平安地摆脱险恶的环境，祝愿他的事业取得成功。在白色恐怖之下，黎锦熙始终保存了毛泽东与他来往的6封书信，毛泽东在长沙主编的《湘江评论》以及《新民学会会员通信集》等珍贵文献。

抗战胜利后，黎锦熙响应中国共产党建立统一战线的号召，与许德珩、潘寂等在重庆共同发起组织九三学社，团结有名望的知识分子，配合毛泽东在党的外围开展反蒋斗争。1945年8月，毛泽东冒着生命危险，亲自飞赴重庆，与蒋介石进行和平谈判。黎锦熙闻知，十分担心毛泽东的安全，多次与家人谈起担心蒋介石对毛泽东下毒手。当毛泽东安全返回延安的消息传来后，他才松了一口气，喜悦之情溢于言表。

1948年底，人民解放军包围了北平。国民党军政官员纷纷溃逃，在北京师范大学任教的黎锦熙却无动于衷。北京师范大学教务长黄金鳌几次登门，叫黎锦熙登机去台湾，遭到他的拒绝，还把黄金鳌送来的“撤退函”撕毁。黎锦熙望着窗外，坚定地、充满信心地说：“我要在这里等一位令唐宗宋祖都稍逊风骚的伟人哩！”就这样，黎锦熙在北平留了下来，等候着毛泽东这位伟人的到来，迎接着新中国的诞生。

1949年北平刚刚解放，全国解放也就在眼前，中国共产党将要处于执政地位，毛泽东也将要担任起领导新中国建设的历史重任。随着地位和身份的改变，毛泽东更加怀念他的故旧。1949年6月的一天，毛泽东看到北京师范大学代校长汤藻贞（毛泽东的同乡和幼年同学）的来信，便打电话给汤藻贞，问他北平现在还有什么老相识。汤藻贞说有黎锦熙、黄国璋等，并说：“我叫他们来看你吧！”毛泽东忙说：“不要，不要，我去看他们。”面对国民党蒋介石残留下来的一片废墟，真是百废待兴，百业待举，毛泽东工作繁忙，日理万机，运筹着未来新中国建设的宏伟蓝图，却仍然抽空去亲自登门看望他的故友。6月17日，毛泽东坐车到和平门北师大宿舍。黎锦熙已先从家中赶去迎接。宿舍大院的孩子们一见毛泽东来了，都欢呼“毛主席万岁！”毛泽东一见黎锦熙就叫黎老师，黎锦熙感动不已，忙说不敢。汤藻贞要家里弄点腊肉招待毛泽东，毛泽东说：“不麻烦你了，今天我请客。”马上要工作人员叫来酒席。老友们几十年后重逢，亲切叙旧，十分高兴。此后，毛泽东几次接黎锦熙去中南海家中叙谈。有一次荷花盛开，毛泽东还特意接黎锦熙同赏。

全国解放后，黎锦熙当选为第一届全国政协委员，毛泽东指定黎锦熙和吴玉章、范文澜、成仿吾、马叙伦、郭沫若、沈雁冰等七人组成“中国文字改革协会”（中国文字改革委员会的前身），黎锦熙任常务理事会副主席。黎锦熙又是中国大辞典编纂处总主任。1950年5月17日，黎锦熙写信给毛泽东，提出关于中国大辞典编纂处机构归属、人员编制以及辞书编辑事业应合理发展等方面的意见。毛泽东于22日复信批示：“所提大辞典处各点均可同意。并和胡乔木同志说了，他也同意。请用电话和胡同志接洽为荷。”1954年元旦，黎锦熙写信给毛泽东，提出推广注音字母的意见。毛泽东在复信中说：“我同意您推广注音字母的意见。具体解决，请向文字研究会商洽。”黎锦熙毕生从事教育工作和语言文字学研究，毛泽东在百忙之中一直给予他关怀和支持。